مسی در روزاریو، سانتا فه به دنیا آمد. پدرش خورخه هوراکیو مسی، کارگر کارخانه بود و مادرش سلیا ماریا کوچیتینی، یک نظافتچی نیمه وقت بود. اصلیت والدین مسی ایتالیایی است و به شهر آنکونا باز می گردد.
جد او، آنجلو مسی در سال ۱۸۸۳ به آرژانتین مهاجرت کردهاست. او از پنج سالگی فوتبال خودش را در تیم گراندولی آغاز کرد؛ تیمی که پدرش در آن زمان مربیش بود.